Το Άγιον Όρος υποτάχθηκε στους Οθωμανούς το έτος 1423/4. Κατά την περίοδο που ακολούθησε, η Μονή, με ηγούμενο τον ιερομόναχο Νίκανδρο (1423), κατόρθωσε να αντιπαλαίσει τις αντίξοες συνθήκες, δεχόμενη ένα σημαντικό αριθμό δωρεών και νέων μετοχίων που την ενίσχυσαν οικονομικά και της προσέδωσαν μια σχετική οικονομική ευρωστία. Το 1471, επί ηγουμενίας Ιγνατίου, την επισκέφθηκε και ρύθμισε θέματα της Μονής ο μαθητής του αγίου Μάρκου του Ευγενικού, πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως Διονύσιος Α´, ο νέος κτήτορας της Μονής Εικοσιφοινίσσης στο Παγγαίο, μετά την πρώτη παραίτησή του από τον οικουμενικό θρόνο. Την ίδια περίοδο, ο πρώην ηγούμενος της Μονής Ιγνάτιος Ζαγρήφας αναδείχθηκε σε Πρώτο του Αγίου Όρους (1483-1496), ενώ μερικές δεκαετίες αργότερα, το 1522, στο ίδιο αξίωμα προβλήθηκε και ο Παντοκρατορινός ιερομόναχος Νήφων. Από τα τέλη του 15ου και σε ολόκληρο τον 16ο αιώνα, περίοδο πνευματικής ανάκαμψης του υπόδουλου Ελληνισμού, η Μονή ενισχύθηκε, όπως και άλλες αγιορειτικές Μονές, από ορθόδοξους ηγεμόνες των παραδουνάβιων περιοχών. Πρώτος την ευεργέτησε ο μέγας λογοθέτης της Βλαχίας Στάικος, ο οποίος χαρακτηρίζεται σε έγγραφο του 1501 νέος κτήτορας της Μονής. Ευεργέτης της υπήρξε και ο γαμπρός του, μέγας ποστέλνικος Νεαγκόε από το Περίς (1516-1529). Άλλος ένας ηγεμόνας της Βλαχίας ο οποίος προσέφερε σημαντική αρωγή κατά την περίοδο αυτή στη Μονή ήταν ο Νεαγκόε Μπασαράμπ Κραϊοβέσκου (1512-1521), πρόσωπο γνωστό κυρίως από την ιδιαίτερη σχέση του με τον όσιο Νήφωνα, στο ρουμανικό βίο του οποίου χαρακτηρίζεται και ως κτήτορας των Ιερών Μονών Παντοκράτορος και Ιβήρων. Με ανακαινιστικά έργα στη Μονή κατά την περίοδο αυτή συνδέονται και τα ονόματα δύο ακόμη αξιωματούχων της Μολδοβλαχίας: α) του Μπάρμπουλου, που χαρακτηρίζεται από τον Μπάρσκυ τρίτος κτήτορας της Μονής, αλλά δεν είναι δυνατόν με βάση τα υπάρχοντα στοιχεία να τον ταυτίσουμε με κάποιον από τους ομώνυμους αξιωματούχους που μνημονεύονται κατά την περίοδο αυτή, και β) του μεγάλου βεστιαρίου και λογοθέτη (1516-1523, 1539-1541) της Μολδαβίας Γαβριήλ Τοτρουσιάν (Totrusanu), ο οποίος χρηματοδότησε την επισκευή του βυζαντινού υδραγωγείου της Μονής το 1536/7. Μεταξύ των ευεργετών αυτής της περιόδου μπορούμε να συναριθμήσουμε και τον μέγα κόμη Barcan (1560-1568) και τους τρεις γιούς του Radul, Manea και Diicul, οι οποίοι χρηματοδότησαν την κατασκευή της αργυρής επένδυσης του Ευαγγελίου του αγίου Ιωάννου του Καλυβίτου. Παράλληλα με αυτές τις δωρεές προς τη Μονή, οι οποίες σχετίζονται με τις σοβαρές επισκευαστικές εργασίες που εκτελέστηκαν κατά την περίοδο αυτή, το Σεπτέμβριο του 1537 ο πατριάρχης Ιερεμίας Α´ επικύρωσε με σιγίλλιό του την ανεξαρτησία της Μονής και τα δίκαιά της, όπως αυτά ορίζονταν σε παλαιότερο σιγίλλιο του πατριάρχη Αντωνίου Δ´. Η άνθηση της Μονής κατά την περίοδο αυτή πιστοποιείται και από το γεγονός ότι κατά το πρώτο ήμισυ του 16ου αιώνος εγκαταβιούσε σημαντικός αριθμός μοναχών (κυμάνθηκε από 40 έως 215 μοναχούς). Το 1574, στο Τυπικό του Αγίου Όρους που συνέταξε ο πατριάρχης Ιερεμίας Β´ ο Τρανός, η Μονή καταλαμβάνει πλέον την έβδομη θέση μεταξύ των αγιορείτικων Μονών, θέση την οποία διατηρεί ως σήμερα.
