Η δήμευση των αγιορειτικών κτημάτων από τον σουλτάνο Σελίμ Β´ το 1568 ανάγκασε τις μονές να δανειστούν υπέρογκα ποσά με επαχθείς όρους, ώστε να εξαγοράσουν εκ νέου τα μετόχια τους και να καταβάλουν χαράτσι 14.000 χρυσών φιορινίων και άλλους φόρους. Το γεγονός αυτό δημιούργησε στη Μονή οικονομικά προβλήματα, τα οποία προσπάθησε να αντιμετωπίσει καταφεύγοντας σε ζητείες. Επιπλέον, η καταπάτηση του μεγάλου μετοχίου της Μονής στη Λήμνο το 1581, την ανάγκασε να πληρώσει 130.300 άσπρα για την ανάκτησή του. Σύντομα η Μονή κατόρθωσε να ανακάμψει και επιπλέον να αποκτήσει δια δωρεάς ή με εξαγορά νέα μετόχια και κτήματα, όπως το μοναστήρι Κατσόρι στη Βλαχία, το οποίο δώρισε το 1629 ο ηγεμόνας της Βλαχίας Ιωάννης Αλέξανδρος (Ilias). Συγχρόνως άρχισαν να εκτελούνται νέες εργασίες ανακαίνισης και επέκτασης σε διάφορα κτίσματα της Μονής, όπως το Καθολικό και η νοτιοανατολική πτέρυγα. Έτσι, όταν το 1629/30 επισκέφθηκε «τον Παντοκράτορα» ο Σερραίος κληρικός παπα-Συναδινός, κατά τη διάρκεια ενός προσκυνηματικού ταξιδιού του στο Άγιον Όρος, το οποίο καταγράφει στη Χρονογραφία του, τον χαρακτηρίζει «σιμαζηχτηκόν μοναστήρι», δηλ. νοικοκυρεμένο. Ακολούθησε μια περίοδος ύφεσης από τα μέσα του 17ου έως τα μέσα του 18ου αιώνα. Τότε πιθανότατα διακόπτεται και ο κοινοβιακός βίος της Μονής, με τελευταίο γνωστό ηγούμενό της τον Ιερεμία (1648-1656), χωρίς ωστόσο να αποκλείεται ότι είχαν ήδη προϋπάρξει κάποια μικρά διαστήματα ιδιορρυθμίας, φαινόμενο που ασφαλώς συνδέεται με τις οικονομικές δυσχέρειες που είχε αντιμετωπίσει κατά περιόδους η Μονή. Κατά την περίοδο αυτή η Μονή είχε να αντιμετωπίσει, όπως και οι άλλες Μονές του Αγίου Όρους, και το φαινόμενο της πειρατείας. Το γεγονός ότι, σύμφωνα με τον Μπάρσκυ, η Μονή δεχόταν συχνά πειρατικές επιδρομές, ανάγκασε τους μοναχούς να οχυρώσουν τους πύργους της με κανόνια. Με την αρωγή κάποιων παραγωγικών μετοχίων της, όπως εκείνα της Θάσου, η Μονή κατόρθωσε κατά τις τελευταίες δεκαετίες του 18ου αιώνα να ανακάμψει και να οδηγηθεί σε νέα περίοδο άνθησης, η οποία σηματοδοτείται από την πρόσκτηση νέων μετοχίων, την ανάπτυξη των παλαιοτέρων και την εκτέλεση οικοδομικών έργων μεγάλης κλίμακας. Ανοικοδομήθηκε η Τράπεζα, επισκευάστηκαν ο κεντρικός τρούλλος του Καθολικού και η δυτική πτέρυγα και ανακαινίστηκε η βόρεια, μαζί με το παρεκκλήσιο των Αγίων Ανδρέα και Iωαννικίου και το παρεκκλήσιο των Αρχαγγέλων. Ιδιαίτερη μέριμνα καταβλήθηκε επίσης για τον εμπλουτισμό του Σκευοφυλακίου με νέα ιερά κειμήλια, καθώς και για την κατασκευή πολύτιμων λειψανοθηκών. Παρά το γεγονός ότι όλες αυτές οι εργασίες δημιούργησαν μεγάλα χρέη στη Μονή, οι Παντοκρατορινοί κατόρθωσαν, συνεπικουρούμενοι από τον γνωστό Θεσσαλονικέα ευπατρίδη Ιωάννη Γούτα Καυταντζόγλου, να αντιμετωπίσουν και τη νέα δυσχερή οικονομική κατάσταση. Κατά την περίοδο αυτή γνωρίζουμε ότι στη Μονή εγκαταβιούσε ένας σημαντικός αριθμός μοναχών, που κυμαινόταν από 60 έως 136 πατέρες.
