Με την τέταρτη σταυροφορία του 1204 και την ακόλουθη Φραγκοκρατία, η Ιερά Μονή Καρακάλλου υπέφερε ό,τι και το υπόλοιπο Άγιον Όρος. Λατίνοι πειρατές λυμαίνονταν ανενόχλητοι την αθωνική χερσόνησο λεηλατώντας και ερημώνοντας Μοναστήρια, μεταξύ των οποίων και την Ιερά Μονή Καρακάλλου, της οποίας τον ηγούμενο και την αδελφότητα αιχμαλώτισαν. Στους Βίους του Αγίου Σάββα, αρχιεπισκόπου Σερβίας και συνιδρυτή της Ιεράς Μονής Χιλανδαρίου, που συνέγραψαν οι Δομετιανός και Θεοδόσιος το 1204, αναφέρεται πως η Ιερά Μονή Μεγίστης Λαύρας προσέφερε τα λύτρα για την απελευθέρωση των μοναχών με την υποχρέωση, όμως, η Ιερά Μονή Καρακάλλου με όλα τα κτήματά της να καταστεί μετόχι της Λαύρας. Από την υποχρέωση απάλλαξε την Μονή ο Άγιος Σάββας, ο οποίος κατέβαλε τα λύτρα απελευθερώνοντας τη Μονή από την εξάρτηση από τη Λαύρα, κερδίζοντας αιώνιο μνημόσυνο για τον ίδιο και τους γονείς του. Αν και οι Βίοι θεωρούνται ασφαλής και αξιόπιστη πηγή, είναι ίσως η μοναδική φορά που αναφέρεται υπαγωγή Μονής σε άλλη Μονή του Αγίου Όρους και δεν επιβεβαιώνεται από καμία άλλη πηγή.
Με το τέλος της Λατινοκρατίας και την ανακατάληψη της Μακεδονίας από τους Βυζαντινούς, η Μονή άρχισε να ανακάμπτει και να αποκτά νέα κτήματα. Από το 1262 αναφέρονται πάλι στις πηγές ονόματα ηγουμένων: το 1262 ηγούμενος είναι ο μοναχός Νεόφυτος και το 1287 ο ιερομόναχος και καθηγούμενος Κοσμάς.
Κατά τις τελευταίες δεκαετίες του 13ου αιώνα, από τα χρόνια του Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγου, κυρίως όμως επί του διαδόχου του Ανδρόνικου Β΄, η Μονή γνώρισε σημαντική ακμή, οφειλόμενη εν πολλοίς στη σχέση της με τον πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως Άγιο Αθανάσιο Α΄ (1289-1293, 1303-1309). Με την ευεργετική παρέμβαση του τελευταίου, η Μονή κατοχύρωσε παλιές και νεότερες ιδιοκτησίες της.
Εκείνη την εποχή (1287) η Μονή ενεπλάκη σε διαμάχη, μακροχρόνια όπως έμελλε να αποδειχθεί (καθώς επιλύθηκε οριστικά στο τέλος του 16ου αι.), για οριακές διαφορές με την Ιερά Μονή Μεγίστης Λαύρας και τη διευθέτηση των συνόρων στην περιοχή της Μονής των Αμαλφηνών, η οποία τότε είχε προσαρτηθεί στη Λαύρα. Σε έκταση της μονής Αμαλφηνών αναπτύχθηκε η μεταγενέστερη σκήτη της Προβάτας, που συνορεύει με την Ιερά Μονή Καρακάλλου. Ίσως αυτή η διαμάχη να προκάλεσε το 1294 την έκδοση χρυσόβουλου του Ανδρόνικου Β΄, του πρώτου που αποτυπώνει την περιουσιακή κατάσταση της Μονής, τα μετόχια και τα κτήματά της εκτός και εντός Αγίου Όρους.
