Η Επανάσταση του 1821 σήμανε την απαρχή νέων μεγάλων περιπετειών για τη Μονή, όπως και για ολόκληρο το Άγιον Όρος. Οι Αγιορείτες υποστήριξαν εμφανώς την επαναστατική δράση του Εμμανουήλ Παπά στην Ανατολική Μακεδονία. Μάλιστα, σύμφωνα με προφορική παράδοση, για τους σκοπούς της Επαναστάσεως στο Άγιον Όρος παραχωρήθηκαν και τα κανόνια των πύργων της Μονής, τα οποία απεικονίζονται σε παλαιές χαλκογραφίες. Όμως, η αποτυχία των μακεδονικών δυνάμεων του Εμμανουήλ Παπά άνοιξε τους ασκούς του Αιόλου για το Άγιον Όρος. Τον Φεβρουάριο του 1822 εισήλθαν τουρκικά στρατεύματα, τα οποία εγκαταστάθηκαν στις Μονές, υποχρεώνοντας μάλιστα τους εναπομείναντες μοναχούς να μεριμνούν για τη συντήρησή τους. Ταυτοχρόνως επιβλήθηκαν βαρύτατοι φόροι, γεγονός που οδήγησε τις Μονές σε απόλυτη ένδεια. Αυτό επιβεβαιώνεται και από όσα αναφέρουν σε έγγραφό τους το 1827 οι επίτροποι της Μονής προηγούμενος Θεόκλητος και γέρων Αγάπιος: «Καθώς είναι γνωστόν τοις πάσιν, υστερούμεθα και τον επιούσιον άρτον». Οι περισσότεροι πατέρες της Μονής, όπως και άλλων αγιορειτικών Μονών, είχαν ήδη εγκαταλείψει το Άγιον Όρος προ της ελεύσεως των τουρκικών στρατευμάτων. Κατέφυγαν με πλοιάριο της Μονής αρχικά στη Θάσο και από εκεί στη Σκόπελο, μεταφέροντας μαζί τους όλα τα κειμήλια, τα οποία, μετά την άφιξή τους στη Σκόπελο κατέγραψαν και παρέδωσαν στους αρεοπαγίτες εκπροσώπους της Βουλής της Κορίνθου Δρόσο Μανσόλο και Κυριακό Τασίκα, με σκοπό να εκποιηθούν για τις ανάγκες του Αγώνα. Τα ιερά άμφια φυλάχθηκαν στη Μονή της Επισκοπής στη Σκόπελο. Σύμφωνα με τον υπουργό οικονομικών της Ελλάδος Κ. Νοταρά, το ασήμι και το χρυσάφι που χωνεύθηκε από τα κειμήλια της Μονής ανερχόταν σε αξία στα 6.250 γρόσια, ποσό το οποίο, ασφαλώς, δεν ανταποκρίνεται στην πραγματικότητα, δεδομένης της ιστορικής αξίας των σκευών και της πολύτιμης και περίτεχνης διακοσμήσεώς τους. Όσα κειμήλια δεν χρησιμοποιήθηκαν μεταφέρθηκαν στη Μονή του Μεγάλου Σπηλαίου στην Πελοπόννησο, απ᾽ όπου και επεστρά¬φη¬σαν τελικά στη Μονή το 1830, μετά την αποχώρηση του τουρκικού στρατού από το Άγιον Όρος, με ενέργειες του πρώτου Κυβερνήτη της Ελλάδος Ιωάννη Καποδίστρια. Μετά το τέλος αυτής της πολυετούς και επώδυνης περιπέτειας των παντοκρατορινών μοναχών, η Μονή ανασυγκροτήθηκε και αναδιοργανώθηκε. Mε δαπάνες του παντοκρατορινού αρχιμανδρίτη και οικονόμου της Μονής στο μετόχι της Βλαχίας Μελετίου Κατσοράνου του Κυδωνιέως πραγματοποιήθηκαν σοβαρές ανακαινίσεις και επισκευές κυρίως στο Καθολικό, του οποίου επιζωγραφήθηκαν και οι τοιχογραφίες, όπως και σε άλλα κτίσματα. Παρά τα οικονομικά προβλήματα που εξακολουθούσαν να την ταλανίζουν, η Μονή γνώρισε σταδιακή ανάκαμψη και αριθμούσε το 1903 58 μοναχούς.
